1-芳基-1,3-二醇是制藥工業(yè)的重要合成砌塊。它們是多種藥物合成的關鍵中間體，包括依折麥布（治療高血膽固醇）、達泊西汀（早泄）、托莫西汀（注意力缺陷多動障礙）和度洛西汀（重度抑郁和焦慮障礙）

圖1. 1-芳基-1,3-二醇合成的相關藥物

目前的合成1-芳基-1,3-二醇是使用有機催化對映選擇性反應來獲得。Antilla及其同事報道了一種使用2,4,6-三異丙基衍生的CPA（稱為TRIP13）的烯丙基硼化醛的高對映選擇性方法。

圖2. TRIP及PS-TRIP結(jié)構(gòu)

幾年后，負載催化劑（PS-TRIP）作為一種高度可回收的有機催化劑成功地應用于對映選擇性烯丙基硼化反應。

與傳統(tǒng)的間歇式工藝相比，全流程連續(xù)工藝具有更高的生產(chǎn)率、更易于放大和減少浪費，對于多步合成光學活性靶標特別有用。

歐洲著名連續(xù)專家，奧地利Graz 大學 C. Oliver Kappe 教授團隊基于之前在手性 API 及其高級中間體的流動合成方面的工作成效，將 PS-TRIP 催化的不對稱烯丙基硼化與所得手性烯烴的選擇性環(huán)氧化合并，為光學活性 1,3-二醇開辟一個簡單有效的方法。

Kappe團隊從易得的非手性醛出發(fā)，制備富含對映體的環(huán)氧醇5，然后可以很容易地將其轉(zhuǎn)化為所需的手性二醇1。

圖3. 非手性醛制備手性二醇

作者精心選擇反應條件，通過工藝優(yōu)化，消除了任何色譜純化的需要，便于大規(guī)模合成。

作者使用苯甲醛2a和烯丙基硼酸酯3的溶液，使用泵以每個100 μL/min的流速，進入含有0.8 g負載催化劑的填充床反應器混合反應，停留的時間約為 ∼15 分鐘。

圖4. 不對稱烯丙基硼酸酯化活性的探索

最終選擇以R-雙-3,5-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅基醚（1）為催化劑，用二氯甲烷作為溶劑進行連續(xù)合成研究。

作者優(yōu)化了溶劑以及底物的濃度，目的是使整個過程更加環(huán)保，最終作者使用0.15 M的底物濃度的甲苯溶劑中，以97%的收率和90% ee值獲得烯烴4a。

作者探索了隨后環(huán)氧化的各種策略：

2.1 間歇條件篩選

表1. 環(huán)氧化釜式研究

• 過氧化氫作為氧化劑導致所需的手性醇（5a）過氧化為相應的酮6a，（entry 1）；

• 二甲基二環(huán)氧乙烷（DMDO），由丙酮和Oxone（2KHSO5· KHSO4·K2SO4）在緩沖水溶液中顯示出高轉(zhuǎn)化率和選擇性（entry 2），但涉及與甲苯的混溶性問題；

• 為了避免可能影響流動反應性的溶解度問題，作者評估了有機過酸。市售的過氧乙酸（PAA）溶液顯示出高選擇性，但轉(zhuǎn)化率低（entry 3和4）。

• Kappe團隊最終選擇了間氯苯甲酸（mCPBA）作為環(huán)氧化劑。在4.0當量的mCPBA存在下，實現(xiàn)了出色的轉(zhuǎn)化和選擇性環(huán)氧化，使其成為進一步開發(fā)的氧化劑（entry 5−7）。

2.2 連續(xù)流研究

作者使用簡單的盤管反應器將mCPBA選擇性環(huán)氧化轉(zhuǎn)移到連續(xù)流中，確保在85°C下停留時間∼10 min內(nèi)轉(zhuǎn)化率為≥90%（詳見表S2）。實現(xiàn)不對稱烯丙基硼化和環(huán)氧化連續(xù)合成，獲得高效、穩(wěn)定的手性化合物。

表2. 連續(xù)流研究結(jié)果

經(jīng)過逐步優(yōu)化，結(jié)果顯示：

• 將PS-TRIP催化的苯甲醛（2a）的不對稱烯丙基硼化反應和隨后的環(huán)氧化在伸縮流序列中相結(jié)合，以獲得環(huán)氧醇(5a)；

• 在填充床反應器的下游，mCPBA進料起著雙重作用；

• 除了作為環(huán)氧化劑外，它還淬滅任何未反應的烯丙基頻哪醇酯，從而防止在未完成烯丙基硼化的情況下發(fā)生外消旋背景反應；

• 在反應器的出口，作者將反應器的出口引導到攪拌后的 Na2S2O5 溶液中以安全地淬滅任何多余的氧化劑；

• 所得的產(chǎn)物不需要任何色譜純化，只需要簡單的酸/堿萃取就可以獲得足夠純度的手性化合物。

在最優(yōu)條件下，作者進行了7個小時的穩(wěn)定運行，并且根據(jù)每小時的反應液樣品采集和分析作者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化率或?qū)τ尺x擇性沒有降低。

2.3 全連續(xù)合成的反應底物拓展

在上述研究的基礎上，作者進行了底物拓展研究。

圖5. 全連續(xù)合成的反應底物拓展

• 作者嘗試分別使用4-氟苯甲醛和2-噻吩甲醛作為底物的全連續(xù)合成依折麥布和度洛西汀的潛在前體;

•  在與合成3a相同的條件下，醛2b在連續(xù)穩(wěn)定3小時運行，分別以90%產(chǎn)率和92%ee獲得環(huán)氧醇5b，以及99%產(chǎn)率和66%ee的烯烴4c。

為了說明環(huán)氧化物 5 在合成 1-芳基-1,3-二醇 1 中的適用性，作者還在酸性介質(zhì)中對環(huán)氧化物 5a 進行了開環(huán)，從而高產(chǎn)率的獲得了二醇 1的前體三醇 7a（圖6）。

圖6. 作者還在酸性介質(zhì)中對環(huán)氧化物 5a 進行了開環(huán)

實驗結(jié)論

• 作者開發(fā)了一種全流程連續(xù)流動工藝，使用固定化CPA催化對映選擇性烯丙基硼化作為關鍵步驟，然后使用mCPBA選擇性烯烴環(huán)氧化，無過渡金屬催化方法，以高收率和對映體控制的方式獲得三醇 7 和二醇 1；

• 與傳統(tǒng)的間歇式工藝相比，全流程連續(xù)工藝具有更高的生產(chǎn)率、更易于放大和減少浪費；

• 該工藝全流程連續(xù)流動工藝能夠穩(wěn)定運行，無需任何色譜純化即可獲得了手性環(huán)氧化物5；

• 與早期方法相比，該連續(xù)流工藝的累積停留時間為<30分鐘，遠遠小于釜式生產(chǎn)過程，大大提高了生產(chǎn)效率。